[밸류체인타임스=한정민 인재기자] Fc 융합 단백질의 힌지부분을 다양하게 디자인하여 단백질 치료제의 안정성을 높일 수 있는 물질을 개발할 수 있다. 단백질의약품에서 에타너셉트(Etanercept), 아타시셉트(Atacicept), 아바타셉트(Abatacept) 등은 FDA승인을 받은 대표적인 단백질의약품이다.
에타너셉트(Etanercept)는 자가면역질환을 치료하는 생물학적 의약품으로, 수용성 염증성 사이토카인 종양괴사인자(TNF)를 저해한다. 아타시셉트(Atacicept)는 B세포를 억제하여 자가면역질환을 억제하는 재조합 융합단백질이다. 아바타셉트(Abatacept)는 T세포의 면역 활동을 방해하여 류마티스 관절염 등 자가면역질환을 치료한다.
에타너셉트(Etanercept)는 TNR2 수용체에 항체의 Fc를 융합한 바이오 의약품으로, Fc 힌지 부위는 IgG1과 같은 시퀀스를 가지고 있다. 이는 천식 치료제, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 등 다양한 질환에 사용된다. TNF α, β가 세포 표면 TNF 수용체에 결합하는 것을 저해하여 TNF의 활성을 억제한다.
(그림 1, 글라이코실레이션의 힌지 부위에서의 위치,출처: Site-specific N- and O-glycosylation analysis of atacicept )
IgG1의 힌지(Hinge) 부위와 그 중요성
gG1의 힌지(Hinge) 부위 시퀀스는 ‘EPKSCDKTHT CPPC PAPELLGGP(A.A99-121)’로 Upper 힌지(Hinge)는 ‘EPKSCDKTHT’, Core 힌지(Hinge)는 ‘CPPC’, 그리고 Low 힌지(Hinge)는 ‘PAPELLGGP’다. 힌지는 IgG1의 Fc 부위와 Fab 부위 사이에 위치하며 유동적이다. Core 부위의 시스테인(Cysteine, C)은 이황화결합(다이설파이드 결합, Disulfide Bond)을 형성하며, Upper 힌지(Hinge) 부분의 시스테인은 Light Chain과의 이황화결합을 가지고 있다.
Fc 융합 단백질의약품은 수용체와 Fc간의 유연한 구조를 유지하기 위해 힌지를 이용한다. 에타너셉트(Etanercept) 의약품의 경우 IgG1과 동일한 힌지 시퀀스를 사용한다. 이는 3가지 시스테인(Cysteine,C)에 의해 이황화결합이 형성되도록 한다. 또한, 기존 IgG1의 Light Chain이 없어지면서, Core 힌지 앞부분 트레오닌(Threonine, T)에 O-글리칸(O-Glycan)이 결합한다.1
Fc 융합단백질 의약품의 글리코실화(Glycosylation)
(출처 : Wikimedia)
세포에서 생성된 단백질에 당이 붙는 과정을 통틀어 글리코실화라고 하며, 이는 단백질이 폴딩 과정 및 입체적 구조물을 형성에 중요한 역할을 한다. 글리코실화는 N-글리코실화와 O-글리코실화로 나뉜다.2 글라코실화(Glycosylation)는 단백질의 기능, 안정성 및 면역성에 큰 영향을 미친다. 바이오 의약품에서 당을 이용한 의약품을 디자인하여 단백질의 안정성을 높이는 방법이 널리 사용된다.
아타시셉트(Atacicept)는 TACI의 수용체에 Fc를 융합한 Fc 융합 의약품으로, 주로 천식 치료에 사용된다. 이 의약품은 B세포 수용체 B-lymphocyte stimulator (BLyS)나 A PRoliferation-Inducing Ligand(APRIL)이 결합하는 것을 막는다. 그림1을 보면 Upper 힌지 부위 중 세린(Serine, S)을 시스테인(Cysteine, C)으로 돌연변이시켜 세린(Serine, S)과 트레오닌(Threonine, T) 부위에 O-글라이코실레이션이 되는 구조를 가지고 있다.1
아바타셉트(Abatacept)의 경우 CTLA4에 Fc를 융합한 Fc 융합의약품으로, T세포의 면역 활동을 방해하여 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환에 사용된다. 이 의약품은 IgG1의 힌지 시스테인(Cysteine, C)을 모두 세린(Serine, S)으로 돌연변이하여, 네 부분이 O-글라이코실화가 이루어졌다.
FDA에 승인된 Fc 융합단백질의 힌지 부분은 시스테인(Cysteine, C)을 세린(Serine, S)으로 돌연변이시켜 O-글라이칸과 결합할 수 있도록 디자인됐다. O-글라이코실화는 단백질의 안정성, 활성, 용해도 반감기를 증가시키므로 바이오 의약품에서 많이 사용되고 있다. 이 기술은 Fc 융합단백질 치료제의 효과와 안정성을 높이는 데 핵심 역할을 하고 있다.
참고자료
1. Kathrin Stavenhagen etal, 2019 Aug/Sep;11(6):1053-1063. Epub 2019 Jul 26.
2. https://ko.wikipedia.org/wiki/%EA%B8%80%EB%A6%AC%EC%BD%94%EC%8B%A4%ED%99%94
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[밸류체인타임스 = 한정민 인재기자]
[밸류체인타임스=한정민 인재기자] Fc 융합 단백질의 힌지부분을 다양하게 디자인하여 단백질 치료제의 안정성을 높일 수 있는 물질을 개발할 수 있다. 단백질의약품에서 에타너셉트(Etanercept), 아타시셉트(Atacicept), 아바타셉트(Abatacept) 등은 FDA승인을 받은 대표적인 단백질의약품이다.
에타너셉트(Etanercept)는 자가면역질환을 치료하는 생물학적 의약품으로, 수용성 염증성 사이토카인 종양괴사인자(TNF)를 저해한다. 아타시셉트(Atacicept)는 B세포를 억제하여 자가면역질환을 억제하는 재조합 융합단백질이다. 아바타셉트(Abatacept)는 T세포의 면역 활동을 방해하여 류마티스 관절염 등 자가면역질환을 치료한다.
에타너셉트(Etanercept)는 TNR2 수용체에 항체의 Fc를 융합한 바이오 의약품으로, Fc 힌지 부위는 IgG1과 같은 시퀀스를 가지고 있다. 이는 천식 치료제, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 등 다양한 질환에 사용된다. TNF α, β가 세포 표면 TNF 수용체에 결합하는 것을 저해하여 TNF의 활성을 억제한다.
(그림 1, 글라이코실레이션의 힌지 부위에서의 위치,출처: Site-specific N- and O-glycosylation analysis of atacicept )
IgG1의 힌지(Hinge) 부위와 그 중요성
gG1의 힌지(Hinge) 부위 시퀀스는 ‘EPKSCDKTHT CPPC PAPELLGGP(A.A99-121)’로 Upper 힌지(Hinge)는 ‘EPKSCDKTHT’, Core 힌지(Hinge)는 ‘CPPC’, 그리고 Low 힌지(Hinge)는 ‘PAPELLGGP’다. 힌지는 IgG1의 Fc 부위와 Fab 부위 사이에 위치하며 유동적이다. Core 부위의 시스테인(Cysteine, C)은 이황화결합(다이설파이드 결합, Disulfide Bond)을 형성하며, Upper 힌지(Hinge) 부분의 시스테인은 Light Chain과의 이황화결합을 가지고 있다.
Fc 융합 단백질의약품은 수용체와 Fc간의 유연한 구조를 유지하기 위해 힌지를 이용한다. 에타너셉트(Etanercept) 의약품의 경우 IgG1과 동일한 힌지 시퀀스를 사용한다. 이는 3가지 시스테인(Cysteine,C)에 의해 이황화결합이 형성되도록 한다. 또한, 기존 IgG1의 Light Chain이 없어지면서, Core 힌지 앞부분 트레오닌(Threonine, T)에 O-글리칸(O-Glycan)이 결합한다.1
Fc 융합단백질 의약품의 글리코실화(Glycosylation)
(출처 : Wikimedia)
세포에서 생성된 단백질에 당이 붙는 과정을 통틀어 글리코실화라고 하며, 이는 단백질이 폴딩 과정 및 입체적 구조물을 형성에 중요한 역할을 한다. 글리코실화는 N-글리코실화와 O-글리코실화로 나뉜다.2 글라코실화(Glycosylation)는 단백질의 기능, 안정성 및 면역성에 큰 영향을 미친다. 바이오 의약품에서 당을 이용한 의약품을 디자인하여 단백질의 안정성을 높이는 방법이 널리 사용된다.
아타시셉트(Atacicept)는 TACI의 수용체에 Fc를 융합한 Fc 융합 의약품으로, 주로 천식 치료에 사용된다. 이 의약품은 B세포 수용체 B-lymphocyte stimulator (BLyS)나 A PRoliferation-Inducing Ligand(APRIL)이 결합하는 것을 막는다. 그림1을 보면 Upper 힌지 부위 중 세린(Serine, S)을 시스테인(Cysteine, C)으로 돌연변이시켜 세린(Serine, S)과 트레오닌(Threonine, T) 부위에 O-글라이코실레이션이 되는 구조를 가지고 있다.1
아바타셉트(Abatacept)의 경우 CTLA4에 Fc를 융합한 Fc 융합의약품으로, T세포의 면역 활동을 방해하여 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환에 사용된다. 이 의약품은 IgG1의 힌지 시스테인(Cysteine, C)을 모두 세린(Serine, S)으로 돌연변이하여, 네 부분이 O-글라이코실화가 이루어졌다.
FDA에 승인된 Fc 융합단백질의 힌지 부분은 시스테인(Cysteine, C)을 세린(Serine, S)으로 돌연변이시켜 O-글라이칸과 결합할 수 있도록 디자인됐다. O-글라이코실화는 단백질의 안정성, 활성, 용해도 반감기를 증가시키므로 바이오 의약품에서 많이 사용되고 있다. 이 기술은 Fc 융합단백질 치료제의 효과와 안정성을 높이는 데 핵심 역할을 하고 있다.
참고자료
1. Kathrin Stavenhagen etal, 2019 Aug/Sep;11(6):1053-1063. Epub 2019 Jul 26.
2. https://ko.wikipedia.org/wiki/%EA%B8%80%EB%A6%AC%EC%BD%94%EC%8B%A4%ED%99%94
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